Die Serie handelt von den zwei intelligenten jungen Physikern Leonard und Sheldon, deren WG direkt neben der Wohnung der hübschen Kellnerin Penny liegt. Dabei wird die geekhafte Art der Forscher durch die Naivität, aber auch durch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der klischeehaft blonden Nachbarin kontrastiert.

Die Serie handelt vom leichtlebigen Werbejingle-Komponisten Charlie Harper. Er lebt ein freizügiges Leben und hat unzählige kurze Beziehungen zu Frauen. Dieses Leben erfährt jedoch eine große Wende, als sein Bruder Alan bei ihm einzieht, dessen Frau sich von ihm getrennt hat. An den Wochenenden betreut Alan seinen Sohn Jake, weshalb Charlie von nun an zwei Dauergäste bei sich in seinem großen Haus am Strand von Malibu hat. Alan ist charakterlich das genaue Gegenteil von Charlie und hat es schwer, sich gegen seine Ex-Frau zu behaupten. Er ist mit Charlies Lebensstil gar nicht einverstanden, muss sich aber anpassen, weil er bei Charlie wohnen darf. Zudem macht Charlies und Alans ungeliebte Mutter Evelyn den Dreien das Leben schwer. Charlies Haushälterin Berta ist über die Mehrarbeit wegen Alan und Jake wenig erfreut und Charlies Stalkerin Rose, mit der er einmal geschlafen hat, verfolgt und beeinflusst das Geschehen aus dem Hintergrund.